ANII | Agencia Nacional de Investigación e Innovación

El linfocito B juega un papel central en la generación de la respuesta inmunológica humoral. La eficiencia de esta respuesta necesita de la Hipermutación Somática (HS) y de la Conmutación Isotipica (CI). En 1999 se describe una enzima indispensable para la iniciación de ambos procesos. La enzima AID (activation induced cytidine deaminase); es capaz de generar mutaciones puntuales por deaminación de citidinas en el ADN de aquellos genes que se están transcribiendo. Sin embargo, esta acción mutagénica fisiológicamente indispensable en los procesos de HS y CI conlleva el riesgo de favorecer el origen de procesos tumorales, particularmente en hemopatías linfoides. En la Leucemia Linfoide Crónica, (LLC) nuestro grupo describió la sobreexpresión de la AID en pacientes de mal pronóstico. Análisis detallados de estos pacientes revelaron la presencia de una sub-población tumoral sobreexpresando esta deaminasa, además de importantes moléculas asociadas a la progresión y la proliferación tumoral. Estos resultados nos llevaron a proponer que un estado de activación de la célula B leucémica en un microambiente tumoral activado, es responsable de la expresión anómala de la AID. Nuestra hipótesis de trabajo, postula que la sobreexpresión de AID en el seno del clon leucémico podría además ser la causante de las dos principales deleciones cromosómicas de peor pronóstico en la LLC (genes p53 y ATM). En el presente proyecto nos proponemos demostrar que la acción descontrolada de AID en pacientes leucémicos es uno de los principales mecanismos por el cual se originan dichas deleciones y en consecuencia la refractoriedad al tratamiento.