ANII | Agencia Nacional de Investigación e Innovación

La adaptación metabólica a la hipoxia es crucial para los helmintos, que viven en parte de su ciclo de vida es en el tracto gastrointestinal de sus hospederos vertebrados. En hipoxia, los helmintos utilizan una cadena de transporte de electrones alternativa, en la cual la rodoquinona es el transportador de electrones y el fumarato el aceptor final de electrones. Utilizando C. elegans dilucidamos pasos claves de la biosíntesis de rodoquinona: ésta requiere de arilaminas de la vía de la quinurenina como precursores y hace uso de las enzimas de biosíntesis de la ubiquinona. Asimismo, revelamos que las duplicaciones génicas de subunidades de los complejos I y II confieren aptitud óptima a C. elegans durante su ciclo de vida. En esta propuesta profundizaremos en la biosíntesis de rodoquinona en helmintos y en la importancia biológica de las cadenas de transporte de electrones alternativas. Investigaremos si en helmintos parásitos la biosíntesis de rodoquinona también requiere de la vía de la quinurenina. Mapearemos los genes de la vía de síntesis de la quinurenina en helmintos completamente secuenciados. Utilizando la genética de C. elegans, aportaremos claves en relación a cuándo y cómo ocurre la discriminación de sustrato en la vía de síntesis de rodoquinona y ubiquinona. También usando C. elegans profundizaremos en el rol bioógico de las cadenas de transporte alternativo de electrones. Los avances moleculares derivados de esta propuesta contribuirán a identificar potenciales blancos farmacológicos para las helmintiasis. Más globalmente, comprenderemos mejor a la mitocondria anaeróbica y la transición metabólica normoxia-hipoxia.

El proyecto procuró entender cómo los gusanos parásitos que afectan a humanos, ganado y mascotas, obtienen energía en condiciones en las que hay poco oxígeno (hipoxia), como las que encuentran en el tracto gastrointestinal de sus hospederos mamíferos. En particular pretendimos entender qué adaptaciones bioquímicas permiten sobrevivir a estos organismos en condiciones de hipoxia, donde no pueden respirar convencionalmente, ya que el oxígeno es escaso. Nuestros resultados contribuyeron a la comprensión de estas adaptaciones. Concretamente, damos cuenta de que el uso en hipoxia del transportador de electrones rodoquinona permite optimizar una cadena de transporte de electrones alternativa donde los electrones no “mueren” en el oxígeno como ocurre en la respiración, sino en el fumarato. Además, establecemos qué mecanismo molecular permite la síntesis de ubiquinona (también conocida como Coenzima Q) transportador usado en la respiración (en presencia de oxígeno) o de rodoquinona (utilizado en ausencia de oxígeno). Dado que establecimos que para la biosíntesis de la rodoquinona la vía de la quinurenina es esencial en helmintos, y que esta vía está incompleta en estos organismos, nos interesó saber si esta vía (que en mamíferos es responsable de la biosíntesis de NAD) es también capaz de sintetizar NAD en helmintos. El NAD es otro intercambiador esencial de electrones en todos los organismos vivos. Nuestros resultados dan cuenta que los helmintos parásitos no pueden sintetizar NAD de novo, y dependen, exclusivamente de vías de reciclado de NAD. Así pues, nuestros resultados identifican posibles puntos de quiebre del metabolsimo de gusanos parásitos: la biosíntesis de rodoquinona y las vías de reciclado de NAD.