ANII | Agencia Nacional de Investigación e Innovación

Entender patologías complejas puede beneficiarse del estudio de enfermedades raras. El síndrome de Bardet-Biedl (BBS) se caracteriza, entre otras manifestaciones clínicas, por presentar obesidad y representa un ejemplo en este sentido. A su vez, hay reportes mostrando una disociación entre la obesidad en BBS y el desarrollo de patologías metabólicas, aumentando por lo tanto el interés por este síndrome. Hay 21 genes BBS y las proteínas codificadas participan en la formación y mantenimiento de las cilias. BBS es entonces una ciliopatía, categoría que nuclea entidades causadas por defectos en cilias. Entender la base celular de los fenotipos que caracterizan las ciliopatías implica entender el rol de las cilias y las proteínas involucradas en diferentes órganos y tejidos. La obesidad asociada a ciliopatías tendría un doble origen: un defecto a nivel de sistema nervioso central afectando la regulación del balance energético y problemas a nivel periférico. Distintas evidencias vinculan las proteínas BBS y las cilias con la adipogénesis y nuestros resultados publicados y preliminares muestran un eje BBS4-FSTL1-cilia importante en este contexto. Utilizando células (Bbs4 KO) ahondaremos sobre el mecanismo por el cual Bbs4 participa en adipogénesis evaluando su impacto sobre cilias, vías de señalización relevantes y estudiando el requerimiento de FSTL1. El segundo objetivo es utilizar pez cebra para determinar la relevancia in vivo de nuestros resultados analizando el requerimiento de los componentes del eje para el desarrollo del tejido adiposo. En suma, este proyecto aportará información relevante para entender el desarrollo y la presentación de la obesidad en BBS.

Las ciliopatías son una serie de condiciones que se desarrollan cuando la formación o función de un organelo celular llamado cilia primaria se ve comprometida. Entre ellas se encuentra el Síndrome de Bardet-Biedl, causado por mutaciones en genes asociados al BBSoma, un complejo de transporte de componentes hacia la cilia. Los pacientes que presentan este síndrome desarrollan, entre otros síntomas, obesidad temprana. Curiosamente, a diferencia de lo que ocurre en la obesidad que desarrolla la población general, tienen menor incidencia de diabetes y problemas cardiovasculares. Si bien la principal causa de desarrollo de obesidad en pacientes con BBS se trata de un aumento en la ingesta de alimentos, también se ha reportado que los mecanismos de expansión del tejido adiposo se ven afectados. Es por ello que en este proyecto nos propusimos estudiar cómo se da esta expansión cuando el gen bbs4, necesario para la formación del BBSoma, y su gen interactor, fstl1, se ven comprometidos. Para ello trabajamos con cultivos de células provenientes de ratones con una mutación para bbs4 y con larvas de pez cebra con una mutación en bbs4 o en fstl1a. Encontramos que la formación de la cilia primaria y la transducción de señales asociada no se ve afectada en presencia de mutaciones de bbs4 o fstl1a. Sin embargo, la respuesta a nivel del tejido adiposo es diferencial: la acumulación de grasa aumenta cuando se reduce parcialmente la expresión de bbs4 en base a una mayor diferenciación de adipocitos, mientras que cuando se reduce casi totalmente los niveles de mensajero de fstl1a la diferenciación de adipocitos disminuye al igual que la acumulación de grasa. Estos resultados se complementan con datos obtenidos in vitro y nos han permitido generar un modelo de acción de bbs4 y fstl1 sobre la generación de nuevos adipocitos.