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Las células epiteliales del túbulo renal están constantemente sometidas a fuerzas mecánicas debido a la extensión y relajación que sucede cuando el líquido fluye dentro de los mismos. Estas fuerzas mecánicas modulan la función celular a través de efectos sobre las cilias que se encuentran expuestas a la luz de los túbulos. Ha sido demostrado que defectos en las cilias exacerban el desarrollo de quistes renales, sugiriendo que las cilias juegan un papel central en la fisiología renal. Trabajando con el modelo animal pez cebra nuestro grupo demostró que el factor de transcripción foxj1a -un regulador central del proceso de ciliogénesis- se induce en respuesta al estiramiento epitelial y la formación de quistes renales. Como hipótesis general proponemos que las fuerzas mecánicas aplicadas sobre las células epiteliales renales activan factores de transcripción de genes ciliares, en un proceso de retroalimentación normal que regula la homeostasis renal y cumple una función regenerativa para contrarrestar lesiones y promover la reparación. Resultados preliminares obtenidos por nuestro grupo sugieren que las vías de señalización PI3K y Src son necesarias para la inducción de foxj1a en respuesta al estiramiento epitelial. Continuando con esta línea, en este proyecto proponemos: i)determinar si las quinasas PI3K y Src son efectivamente responsables de la inducción de foxj1a mediante la generación de líneas transgénicas de pez cebra, ii)identificar factores de transcripción que, como foxj1, son inducidos por estiramiento y también requieren señalización a través de las vías PI3K y Src, iii)identificar elementos génicos reguladores que responden a las vías PI3K y Src y son esenciales para la expresión génica activada por estiramiento y iv)explorar el rol de los canales Piezo en la regulación transcripcional activada por el estiramiento epitelial. Combinando estrategias genéticas, moleculares y bioinformáticas esperamos aportar a entender la etiología y progresión de la enfermedad renal quística.

Las células epiteliales del túbulo renal están constantemente sometidas a fuerzas mecánicas ejercidas por el líquido que fluye dentro de los mismos. Estas fuerzas mecánicas modulan la función celular a través de efectos sobre las cilias que se encuentran expuestas a la luz de los túbulos. Ha sido demostrado que defectos en las cilias exacerban el desarrollo de quistes renales, sugiriendo que las cilias juegan un papel central en la fisiología renal. En este proyecto nos propusimos evaluar si las fuerzas mecánicas aplicadas sobre las células epiteliales renales activan factores de transcripción de genes ciliares como parte de un proceso de retroalimentación normal que regula la homeostasis renal y cumple una función regenerativa para contrarrestar lesiones y promover la reparación. Resultados previos de nuestro grupo sugerían que las vías de señalización PI3K y Src son necesarias para la inducción del factor de transcripción prociliogénico foxj1a en respuesta al estiramiento epitelial. En esta línea, nos propusimos: i) determinar si estas quinasas son responsables de la activación de foxj1a mediante la generación de líneas transgénicas de pez cebra; ii) identificar otros factores de transcripción inducidos por estiramiento y dependientes de PI3K y Src; iii) reconocer elementos reguladores de genes sensibles a estas vías de señalización, esenciales para la respuesta transcripcional al estiramiento; y iv) explorar el papel de los canales Piezo en la regulación de la transcripción en este contexto. El proyecto integró herramientas genéticas, moleculares y bioinformáticas con el objetivo de comprender los mecanismos que regulan la respuesta epitelial renal a estímulos mecánicos, aportando así al entendimiento de la etiología y progresión de la enfermedad renal quística.