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El Síndrome de Bardet-Biedl (BBS) es una enfermedad caracterizada entre otras manifestaciones por degeneración de retina, malformaciones del sistema nervioso central, disfunción renal, diabetes y obesidad. BBS es una ciliopatía, patología humana causada por defectos en la cilia primaria, un organelo sensorial crítico para la transducción de señales y la interacción de las células con su ambiente. Ocho de las 21 proteínas BBS conocidas conforman un complejo denominado BBSoma que participa en el transporte de vesículas hacia la base de la cilia. Evidencias en aumento muestran que las proteínas BBS cumplen un rol más amplio en el tráfico intracelular de proteínas. Nuestro trabajo previo ha mostrado que BBS4 regula la glicoproteína secretada FSTL1 tanto a nivel de su transcripción como de su secreción. A su vez, describimos que la forma extracelular de FSTL1 regula la ciliogénesis y postulamos que FSTL1 media la acción de BBS4 en adipogénesis a través, al menos en parte, de su efecto sobre la cilia primaria. En este proyecto nos centramos en el mecanismo molecular de la acción parácrina de FSTL1 y su impacto en la patogénesis de la obesidad asociada a BBS. Primero examinaremos las vías de transducción de señales mediadoras en el efecto parácrino de FSTL1. Segundo, estudiaremos la relevancia del eje BBS4-FSTL1-cilia para el desarrollo de manifestaciones clínicas que caracterizan a BBS y otras ciliopatías. En particular, centraremos el estudio en las bases celulares de la obesidad en BBS, enfocándonos en entender la relación entre BBS4, FSTL1 y cilia en el proceso de adipogénesis y la funcionalidad del tejido adiposo. El estudio de modelos como BBS, con una genética relativamente simple, representa una oportunidad para ganar información acerca de patologías de base compleja y de alto impacto en salud pública como lo es la obesidad y patologías asociadas.

El Síndrome de Bardet-Biedl (BBS) es una enfermedad caracterizada entre otras manifestaciones por degeneración de retina, malformaciones del sistema nervioso central, disfunción renal, diabetes y obesidad. BBS es una ciliopatía, patología humana causada por defectos en la cilia primaria, un organelo sensorial crítico para la transducción de señales y la interacción de las células con su ambiente. Ocho de las 21 proteínas BBS conocidas conforman un complejo denominado BBSoma que participa en el transporte de vesículas hacia la base de la cilia. Evidencias en aumento muestran que las proteínas BBS cumplen un rol más amplio en el tráfico intracelular de proteínas. Nuestro trabajo previo ha mostrado que BBS4 regula la glicoproteína secretada FSTL1 tanto a nivel de su transcripción como de su secreción. A su vez, describimos que la forma extracelular de FSTL1 regula la ciliogénesis y postulamos que FSTL1 media la acción de BBS4 en adipogénesis a través, al menos en parte, de su efecto sobre la cilia primaria. En este proyecto nos centramos en el mecanismo molecular de la acción parácrina de FSTL1 y la caracterización. Nuestros resultados sugieren que la vías de transducción de señales mediadas por la fosforilación de la vía de ERK participan en el efecto parácrino de FSTL1 sobre la ciliogénesis. Asimismo, durante la caracterización del fenotipo de obesidad de los ratones Bbs4-/- incorporamos la variable sexo en el análisis y encontramos que las hembras Bbs4-/- parecen tener más resistencia a los trastornos metabólicos asociados al aumento de peso comparando con los machos Bbs4-/-. En suma, este proyecto representó avances en nuestro conocimiento de la base molecular de la señalización por Fstl1 y de las diferencias basadas en sexo de la obesidad asociada a BBS.