ANII | Agencia Nacional de Investigación e Innovación

El cáncer de próstata (CP) constituye el segundo cáncer más diagnosticado en el hombre y representa la quinta causa de mortalidad por cáncer. La comprensión de esta patología y los nuevos biomarcadores están permitiendo una mejoría en el manejo de esta enfermedad. Poder identificar aquellos pacientes de alto grado de malignidad, constituye un desafío. El presente proyecto plantea dos alternativas a través de identificar mecanismos bioquímicos que están sobreexpresados. La Glicina N-metiltransferasa (GNMT), es una enzima que se ha visto sobreexpresada durante la progresión del CP. La (S,S)-adenosilmetionina (isómero (S,S) de SAM) actúa como ligando natural de la GNMT. Se plantea el desarrollo de un sistema biocatalítico inmovilizado para la síntesis de [11C](S,S)-SAM. Se caracterizará fisicoquímica y biológicamente a nivel preclínico. Finalmente, se postula caracterizar a la [11C](S,S)-SAM y compararla frente al PSMA radiomarcado en un ensayo clínico. Asimismo, recientemente se ha establecido una relación directa entre el alto grado de agresividad del CP con una mayor expresión de la enzima monoamino oxidasa A (MAO-A) en tumores. La evidencia disponible requiere validar a la enzima MAO-A como potencial blanco terapéutico en el tratamiento del CP. Estos hallazgos proporcionan una justificación para investigar un nuevo uso de fármacos antidepresivos para beneficiar a los pacientes con CP en etapa avanzada metastásica. Hemos marcado tres inhibidores de MAO-A con carbono-11 y flúor-18 como potenciales agentes. Se plantea concluir los ensayos preclínicos, seleccionar el mejor candidato para iniciar un estudio traslacional de caracterización en pacientes portadores de CP potencialmente agresivo y realizar su comparación frente al PSMA radiomarcado. La profundización en este campo podría a futuro no solo proporcionar nuevas herramientas de imagenología molecular para estadificar con precisión el CP, sino también en el caso de los radiofármacos inhibidores de MAO-A, poder proponer un tratamiento farmacológico selectivo mediante inhibidores del blanco molecular identificado.

El cáncer de próstata (CP) representa el segundo tumor más diagnosticado en hombres a nivel mundial y constituye una de las principales causas de mortalidad por cáncer. En Uruguay, se registran aproximadamente 1466 casos nuevos y más de 570 muertes por año, según datos de la Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer. La implementación de nuevas herramientas diagnósticas han permitido avanzar en la estadificación y caracterización biológica del CP. La Tomografía por Emisión de Positrones (PET/CT) con radiofármacos dirigidos contra el antígeno de membrana específico prostático (18F-PSMA) se ha posicionado como el estándar de referencia para evaluar pacientes con enfermedad intermedia o avanzada. Presenta alta sensibilidad para detectar lesiones primarias y metastásicas, especialmente en tumores de alto grado histológico o con comportamiento agresivo. Sin embargo, existe un subgrupo de pacientes con tumores particularmente agresivos cuya caracterización molecular sigue siendo un desafío. Diversos estudios han demostrado que la enzima monoaminooxidasa A (MAO-A) está sobreexpresada en el cáncer de próstata desdiferenciado, correlacionándose con una microarquitectura tisular alterada, peor pronóstico, mayor crecimiento tumoral y resistencia al tratamiento. Este proyecto permitió estudiar diferentes radiofármacos como [11C]Harmina —inhibidor reversible y selectivo de MAO-A— y 18F-Fluoroetilharmol en modelos animales de ratones inmunodeprimidos que desarrollan tumores de células humanas. Luego se avanzó en un estudio traslacional, pasando hacia la clínica realizando una evaluación comparativa con [18F]PSMA en pacientes con cáncer de próstata. El objetivo fue aportar una visión complementaria del perfil biológico tumoral, especialmente en aquellos pacientes de alto riesgo. Un tercer radiofármaco que identifica la actividad de otra enzima in vivo es la 11C-(S,S)-adenosilmetionina. En colaboración con un equipo especialista en biocatálisis de la Facultad de Química (UdelaR) se implementó un método biocatalítico para su fabricación. Se trata de un método novedoso que el grupo adaptó para poder ser realizado en módulos automatizados de síntesis.