ANII | Agencia Nacional de Investigación e Innovación

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia maligna de linfocitos B maduros que se acumulan progresivamente en sangre periférica, médula ósea y órganos linfoides secundarios. Existe fuerte evidencia que sugiere que las interacciones entre las células leucémicas de la LLC y las células no malignas en el microambiente tumoral juegan un papel clave en la fisiopatología de esta enfermedad. La LLC se asocia a un microambiente inflamatorio y la respuesta inmune defectuosa contribuye a la progresión tumoral (Hanna et al., 2019). Se ha observado una desviación severa de las células T y células mieloides hacia fenotipos inmunosupresores que favorecen la leucemia tanto en muestras de pacientes como en el modelo murino de LLC, Eμ-TCL1. Recientemente, el estudio proteómico de exosomas séricos en pacientes con mala evolución clínica nos ha permitido identificar la presencia de la proteína pro-inflamatoria S100A9 específicamente en el plasma de estos pacientes al tiempo de la progresión. Nuestro trabajo muestra que S100A9 juega un papel preponderante en la proliferación tumoral a través de la activación de NF-kB (Prieto et al., 2017). Dado que S100A9 es un mediador inflamatorio clave asociado a la progresión tumoral, la inflamación crónica y el reclutamiento de células mieloides supresoras (MDSC), proponemos evaluar la proteína pro-inflamatoria S100A9, como un nuevo blanco terapéutico para el tratamiento de la LLC. En la actualidad existe gran interés en el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas por un lado a disrumpir la interacción de la célula tumoral y su microambiente y por otro lado a potenciar la repuesta anti-tumoral. Nuestro proyecto se centra en este desafío: su desarrollo exitoso podría terminar proponiendo a la inhibición de la proteína S100A9 como un nuevo target en el tratamiento de la LLC.

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia de células B caracterizada por su acumulación en sangre periférica, médula ósea y órganos linfoides. A pesar de los avances logrados con terapias dirigidas, continúa siendo un desafío clínico, ya que muchos pacientes desarrollan resistencia o recaídas. La inflamación crónica y la interacción con el microambiente tumoral juegan un rol clave en la progresión de la enfermedad. Nuestro grupo describió previamente niveles elevados de la proteína proinflamatoria S100A9 en microvesículas secretadas por células B leucémicas de pacientes con mal pronóstico, así como una alta expresión de su receptor EMMPRIN. Este proyecto explora el papel del eje S100A9/EMMPRIN en la progresión tumoral de la LLC. Demostramos que EMMPRIN está sobreexpresado en células B leucémicas, especialmente en pacientes progresores, y presenta una forma altamente glicosilada asociada a mal pronóstico. La interacción de células B leucémicas de pacientes con S100A9 activa vías de señalización como PI3K/AKT, NF-?B y MAPK/JNK, promoviendo la expresión de genes antiapoptóticos (MCL-1, BCL-2), reguladores del ciclo celular (p-Rb1, p27), quimiocinas (CCL3, CCL4) y metaloproteinasas (MMP2, MMP9), que favorecen la migración tumoral y la comunicación con el microambiente. La inhibición de S100A9 con compuestos específicos, así como el bloqueo de EMMPRIN, redujo la activación de estas vías. Para evaluar la relevancia in vivo del eje S100A9/EMMPRIN, se realizaron experimentos utilizando el modelo murino E?-TCL1, que emula la LLC. Se generó un nuevo modelo doble transgénico donde se eliminó el gen S100A9 (E?-TCL1/S100A9-/-), que mostró menor progresión leucémica, menor esplenomegalia e infiltración tisular, y mayor supervivencia. Resultados similares se observaron en ratones E?-TCL1 tratados con inhibidores de S100A9 (Tasquinimod y Paquinimod). En conjunto, estos resultados evidencian que el eje S100A9/EMMPRIN cumple un rol relevante en la fisiopatología de la LLC, promoviendo su progresión y respalda su inhibición como una estrategia terapéutica prometedora para el desarrollo de nuevas terapias.