ANII | Agencia Nacional de Investigación e Innovación

De las ~3Gb que componen un genoma humano, sólo ~2% o menos codifica proteínas funcionales, siendo el 98% restante muy mal comprendido. Esta ?región oscura? del ADN compone un elevado número de elementos regulatorios y vastas porciones que son transcritas pero cuyos ARNs son de difícil clasificación funcional. En el caso de la secuenciación de genomas completos en el contexto del diagnóstico clínico, estas porciones del genoma implican una gran dificultad para el análisis. En los casos más ?simples?, cuando la mutación potencialmente causal cae en la región codificante del genoma (i.e. Exoma), encontrar información e intentar asignar un grado de patogenicidad a ésta es más directo, ya que existe amplia información disponible que puede ser utilizada para este fin. Por ejemplo, se puede llegar a proponer un mecanismo molecular subyacente a la enfermedad: un cambio de aminoácido puntual en una maquinaria multi-proteica, con efectos en cascada desde lo molecular hasta el nivel tejido u organismo. Cuando los cambios caen dentro de la ?porción oscura? la priorización de variantes es muchísimo más compleja, no habiendo algoritmos ni procedimientos claros que nos permitan adjudicar un nivel de patogenicidad. También existe un claro sesgo negativo de la literatura en esta región, debido fundamentalmente a la dificultad. Así, pocos grupos se aventuran en una región del genoma en la que es difícil obtener resultados concluyentes, y por ende publicables. Nuestro objetivo es desarrollar una metodología para analizar estas regiones (en conjunto con variantes estructurales) para el diagnóstico de enfermedades raras a partir de genomas completos. Se trabajará inicialmente con una serie de genomas completos de niños con patologías graves sin diagnóstico definitivo. Esperamos obtener resultados para ellos, así como metodologías generales para casos futuros.

De las ~3Gb que componen un genoma humano, sólo ~2% o menos codifica proteínas funcionales, siendo el 98% restante muy mal comprendido. Esta ‘región oscura’ del ADN compone un elevado número de elementos regulatorios y vastas porciones que son transcritas pero cuyos ARNs son de difícil clasificación funcional. En el caso de la secuenciación de genomas completos en el contexto del diagnóstico clínico, estas porciones del genoma implican una gran dificultad para el análisis. En los casos más “simples”, cuando la mutación potencialmente causal cae en la región codificante del genoma (i.e. Exoma), encontrar información e intentar asignar un grado de patogenicidad a ésta es más directo, ya que existe amplia información disponible que puede ser utilizada para este fin. Por ejemplo, se puede llegar a proponer un mecanismo molecular subyacente a la enfermedad: un cambio de aminoácido puntual en una maquinaria multi-proteica, con efectos en cascada desde lo molecular hasta el nivel tejido u organismo. Cuando los cambios caen dentro de la ‘porción oscura’ la priorización de variantes es muchísimo más compleja, no habiendo algoritmos ni procedimientos claros que nos permitan adjudicar un nivel de patogenicidad. También existe un claro sesgo negativo de la literatura en esta región, debido fundamentalmente a la dificultad. Así, pocos grupos se aventuran en una región del genoma en la que es difícil obtener resultados concluyentes, y por ende publicables. Nuestro objetivo es desarrollar una metodología para analizar estas regiones (en conjunto con variantes estructurales) para el diagnóstico de enfermedades raras a partir de genomas completos. Se trabajará inicialmente con una serie de genomas completos de niños con patologías graves sin diagnóstico definitivo. Esperamos obtener resultados para ellos, así como metodologías generales para casos futuros.