ANII | Agencia Nacional de Investigación e Innovación

El trasplante renal (TR) es de elección en la enfermedad renal crónica extrema porque determina mejor sobrevida y calidad de vida, con menores costos en salud que la diálisis luego del primer año. El rechazo mediado por anticuerpos es la principal causa de pérdida del injerto, asociado a inadecuada toma de inmunosupresores (+50%). El desafío es identificar biomarcadores no invasivos de riesgo de rechazo para el control post trasplante. Las células Natural Killer (NK) aumentan en el rechazo, son susceptibles a inmunosupresores y pierden su inhibición al perder el ligando HLA propio. Hipótesis: La identificación de un ?perfil de NK más activado? en pacientes con no adherencia y rechazo agudo, podría ser de utilidad en el monitoreo post trasplante Objetivo general: Caracterización genotípica y fenotípica de la población de NK periféricas y evaluar su utilidad en el monitoreo post-TR. Estrategia y Metodología: Se plantea estudio prospectivo longitudinal y transversal en cohortes de pacientes con TR. Se definirá el perfil inmunofenotipico de activación de las células NK periféricas que será evaluado en: 1. el primer año post-trasplante a tiempos fijos (mes 3 y mes 6) y estudiar su asociación con los principales eventos post-trasplante 2. pacientes con rechazo, infecciones oportunista y trasplante estable. 3. pacientes con distintos tiempos post-trasplante (1 año, de 2 a 5 años y más de 5 años) considerando la adherencia a fármacos inmunosupresores. 4. según característica genéticas KIR del receptor- HLA del donante, en diferentes tiempos post-trasplante 5. según la presencia de anticuerpos HLA en el receptor Contribución e impacto: Uruguay tiene indicadores en TR destacados en América Latina. La búsqueda de herramientas diagnósticas no invasivas de complicaciones para prolongar la sobrevida del injerto, es un desafío que este proyecto aborda para diagnóstico temprano de rechazo y ajuste de inmunosupresión.

La pandemia de COVID-19 impactó significativamente en los pacientes con trasplante renal (TR), los que tuvieron una elevada mortalidad inicial. Esto llevó a un cambio en las prioridades de atención para esta población y, como resultado, se aprobaron modificaciones en el proyecto FSS_X_2019_1_155452. En Uruguay, se implementó una exitosa campaña de vacunación anti SARS-CoV-2, priorizando a los pacientes con TR por sobre la población general. Al inicio de nuestro estudio, la información sobre la respuesta inmune a las vacunas contra el SARS-CoV-2 en personas inmunodeprimidas era limitada. Nuestro objetivo principal fue evaluar la respuesta inmune de los pacientes con TR a las vacunas contra el SARS-CoV-2 en Uruguay. Para ello, llevamos a cabo un estudio prospectivo multicéntrico a nivel nacional que incluyó a pacientes de todos los Centros de TR de adultos del Uruguay (INU-Hospital Italiano, Hospital Evangélico y Hospital de Clínicas, n=284). En la Fase 1 del estudio, se evaluó la respuesta humoral después de la administración de dos dosis, ya sea de CoronaVac® o BNT162b2 mRNA-Pfizer/Biontech. Observamos una baja respuesta de anticuerpos en pacientes con TR, con solo un 29% de seroconversión, en comparación con el 100% en individuos sanos. Además, la cantidad de anticuerpos fue aproximadamente diez veces menor en los pacientes con TR en comparación con el grupo de control. Estos hallazgos preliminares fueron presentados ante la Comisión Nacional Asesora de Vacunaciones del Ministerio de Salud Pública. En julio de 2021, se aprobó por parte del MSP la administración de dosis de refuerzo a los pacientes inmunoderpimidos. En las Fases 2 y 3 del estudio, se evaluó la respuesta humoral después de la administración de dosis de refuerzo, utilizando esquemas homólogos (3 dosis de ARNm-BNT162b2-Pfizer) o heterólogos (2 dosis de Sinovac y 2 dosis de ARNm-BNT162b2-Pfizer). En este punto, observamos una mejora significativa en la respuesta de anticuerpos, alcanzando una seroconversión del 70% con ambos esquemas. Identificamos que el 30% de los pacientes que aún no mostraban respuesta de anticuerpos presentaban con mayor frecuencia el uso de triple terapia inmunosupresora, menor tiempo post-trasplante y un menor número de linfocitos B memoria switched y T memoria CD8. Además, la administración de dosis de refuerzo se asoció con una menor tasa de mortalidad en este grupo de pacientes. La información generada en este estudio ha sido invaluable para guiar a los clínicos en el manejo de los pacientes y ha servido como base para la programación de dosis de refuerzo por parte de las autoridades sanitarias. Además, este trabajo ha consolidado la colaboración entre diversas instituciones, incluyendo los tres centros de trasplante renal (INU-Hospital Italiano, Hospital Evangélico y Hospital de Clínicas), el Laboratorio de Citometría de Flujo del Departamento Básico de Medicina, el Instituto Nacional de Donación y Trasplante ; el Institut Pasteur Montevideo y la Asociación de Trasplantados del Uruguay.